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Après les événements liés à l'affrontement avec Thanos, le Dr Stephen Strange continue d'assurer son rôle de sorcier suprême aux cotés de son acolyte Wong. Mais son ancien ami, Karl Mordo, devenu un ennemi à la suite de l'attaque de Dormammu cherche à exterminer tous les sorciers de la Terre ce qui pousse Strange à tenter de l'arrêter.
De son côté, Wanda Maximoff est devenue la Sorcière rouge et possède désormais d'immenses pouvoirs qu'elle cherche encore à comprendre et maîtriser mais se voit solliciter par Strange. En effet, alors que ce dernier a lancé un sortilège qui a fait oublier à tout le monde l'identité secrète de Spider-Man ce sort a alors perturbé la stabilité de l'espace-temps ouvrant les portes à d'infinies multitudes de menaces issus du multivers notamment une version très puissante et maléfique de lui-même nommé Dr Strange Suprême et une créature démoniaque inter-dimensionnelle possédant qu'un œil unique nommé Shuma-Gorath