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L'action de Dead Space se déroule en 2508. En ce début du xxvie siècle, les ressources naturelles de la Terre sont pratiquement arrivées à épuisement et l'espèce humaine est partie à la conquête de l'espace pour trouver de nouveaux moyens de subvenir à ses besoins en matières premières. Pour ce faire, des vaisseaux spatiaux d'un genre nouveau, les brise-surface, sont conçus pour arpenter l'espace à la recherche d'exoplanètes exploitables. L'intrigue débute lorsque l'un de ces vaisseaux, l'USG Ishimura (Ishimura s'écrit en japonais 石村, et signifie littéralement « Village de pierre ») — alors le plus connu des brise-surface car le premier à avoir été construit — ne donne plus signe de vie ; toute communication semble avoir été coupée alors que l'Ishimura avait commencé à démanteler et exploiter une nouvelle planète, Aegis VII. Une petite équipe technique est alors envoyée afin de rétablir le contact avec le brise-surface ; parmi les membres de cette équipe se trouve un ingénieur chargé de pénétrer à l'intérieur du bâtiment pour y réparer le système de communication défaillant.

Isaac Clarke — appelé ainsi en référence aux écrivains de science fiction Isaac Asimov et Arthur C. Clarke7 — et son équipe ne tardent pas à découvrir que ce vaisseau est vide de toute présence humaine et que l'équipage a été infecté par un mystérieux virus, qui a la capacité de réanimer le corps des morts en les transformant en monstres, les nécromorphes. Se retrouvant isolé des autres membres de l'équipe, Clarke va devoir se débrouiller pour survivre et trouver une solution pour fuir l'Ishimura.

L’ingénieur Isaac Clarke est de retour pour un nouveau bain de sang dans la suite du succès critique Dead Space™. Se réveillant d’un coma sur une immense ville spatiale connue sous le nom de "La Méduse", le seul survivant d’une terrible infection extraterrestre se retrouve confronté à un nouveau cauchemar sans fin. Luttant contre la folie, traqué par le gouvernement et hanté par la vision de sa fiancée morte, Isaac fera tout pour sauver sa peau et repousser l’assaut massif. Armé d’un arsenal d’outils pour démembrer les Necromorphs et plus déterminé que jamais, l’ingénieur se prépare pour la terreur spatiale.

L'histoire débute en 2514, trois ans après la fin des événements narrés dans Dead Space 2. Isaac vit reclus, caché à la fois du gouvernement — qui cherche à accaparer les secrets du Monolithe enfouis dans son esprit — et des unitologues, qui le considèrent comme hérétique. Des militaires, l'équipe du capitaine Norton, retrouvent toutefois sa trace et l'informent qu'Ellie a pris part à une mission à laquelle Isaac avait refusé de participer, qui vise à décoder les secrets d'un Monolithe trouvé sur Tau Volantis, une des colonies humaines souveraines. Mais Ellie n'a plus donné signe de vie depuis plusieurs jours, après avoir lancé un appel de détresse depuis son vaisseau, en orbite autour de la planète. Isaac se lance à sa recherche accompagné de Norton.